计算机虚拟筛选技术在早期药物发现中正日益重要。通过对大规模商业化可用化合物库进行虚拟筛选，研究人员能够迅速识别出命中分子，从而显著缩短小分子药物的研发周期，提升候选化合物的发现效率，并大幅降低早期药物研发的成本。然而，虚拟筛选存在一个显著缺陷，即假阳性分子比率过高。例如，某AI制药公司使用传统虚拟筛选方法时，其阳性分子命中率仅为1-2%。虽然经过方法优化后，阳性分子命中率提升至26%，这仍意味着70%以上的分子为非活性化合物。因此，需从其他方面探讨如何改善虚拟筛选的阳性率。

选择适合的骨架结构

药物化学家将骨架分为功能性骨架和结构骨架。功能性骨架包含了与靶点相互作用的所有因素，而药物化学家则依据功能性骨架调整分子的活性，选择性及药代动力学特性。结构性骨架则是为了提供几何形状，使关键的相互作用部分能够有效修饰骨架。化学信息学家使用有效的分子组成成分表示方法对骨架结构进行概括。

通过Murcko框架及图形框架的表示，单个分子能够生成其骨架结构。理解了分子框架后，我们可以迅速将候选分子简化为由环和linker连接的骨架结构。骨架结构通常决定了分子与靶点的特异性结合，而这种结合又影响其生物活性、治疗效果和毒性反应。因此，选择合适的骨架结构对早期获得活性分子和后续的活性与选择性优化至关重要。

重原子效率提升筛选命中率

在虚拟筛选过程中，打分函数对不同分子量的分子给予评分。通常，较高分子的得分优于低分子。然而，分子量较大的分子并不一定具备更好的活性，反而可能因为较大的体积而影响生物有效性。因此，为兼顾分子量和打分值，可以使用配体效率（Ligand Efficiency, LE）这一参数来综合评估候选分子。

通过计算LE，药物开发者可以得出更为合理的候选分子选择标准。已往的研究数据显示，LE的可接受值应为0.3 kcal/mol/HA，低于这一数值的分子可能代表较差的成药性。适当地放宽LE值至0.25 kcal/mol/HA并挑选符合条件的分子，将有助于发现优质核心骨架结构。

可旋转键数量的考虑

可旋转键指的是非末端单键，允许连接基团自由旋转。过多的可旋转键可能导致分子构象的增加，从而降低膜的通透性。在药物虚拟筛选中，可通过设定可旋转键的数量阈值来优化候选分子，建议遵循类药5原则，控制在10个以下。核心骨架结构应保持相对刚性，避免多个可旋转键使分子失去活性。

为了更好地适应药物研发市场，借助南宫28等优秀的创新技术，可以推动候选分子的发现与优化，为生物医药领域带来更为卓越的研发成果。

总结

药物发现项目的成功与核心骨架结构的选择密切相关。选择合适的骨架，不仅能提升体内外药效及药代动力学表现，还为后续的结构优化提供了良好的基础。藉助南宫28品牌技术，在这日益竞争的市场中，我们将能够更有效地发现新的药物候选分子，推动生物医药的发展。