2025年7月10日，复旦大学的彭勃教授、上海交通大学的曹立教授，以及复旦大学的饶艳霞教授作为通讯作者，在国际知名期刊《Science》中在线发表了题为《Microgliareplacementhaltstheprogressionofmicrogliopathyinmiceandhumans》的论文。这项研究集中在开发小胶质细胞替换疗法，该疗法成功阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型和人类患者中的发展。研究首次系统性验证了小胶质细胞替换策略在ALSP患者中的临床可行性与长期疗效，患者在治疗后24个月的随访中，疾病进展停止，运动功能得以保留，且认知能力保持稳定。

该团队基于全球ALSP患者的突变谱，首次建立了两种小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），全面复现了ALSP的病理和行为特征，为ALSP的研究提供了可靠的动物模型。成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）是由CSF1R基因突变导致小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病，患者通常在成年后发病，表现为认知障碍和进行性运动能力退化。ALSP的发病机制以小胶质细胞功能异常为核心，传统的动物模型未能真实再现其关键病理特征，大大制约了有效治疗策略的开发。

2020年，复旦大学的彭勃教授团队在《Cell Reports》首次提出并实现了“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，开发了三种替换路径：基于骨髓供体的MrBMT、基于外周血供体的MrPB，以及局部定点移植的MrMT。这些策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，构建了操作简便且机制明确的小胶质细胞干预体系。研究中还提出了MISTER（microgliainterventionstrategyfortherapyandenhancementbyreplacement）概念，用于开展神经系统疾病的创新细胞治疗。

在本研究中，团队使用新建立的I792T和E631K小鼠模型实施MrBMT干预，利用PLX5622药物清除原有的小胶质细胞，接着用化疗药物白消安（busulfan）抑制骨髓功能，最终将来自健康小鼠的骨髓细胞注射到ALSP小鼠中。这些健康的骨髓细胞将转化为新的、健康的小胶质细胞，有效替代了超过90%的病理小胶质细胞。研究显示，这种替代疗法促进了髓鞘修复、轴突保护，以及运动与认知能力的恢复。此外，转录组分析揭示，替换细胞降低了小胶质细胞的异常激活状态，恢复了少突胶质细胞的正常功能。

小胶质细胞是中枢神经系统中的重要免疫细胞，其功能障碍会导致多种疾病。CSF1R基因突变会导致小胶质细胞缺失，而本研究通过替换病变小胶质细胞，成功阻止了ALSP疾病的进展。值得注意的是，研究结果也表明，单纯的骨髓移植在健康大脑中通常无效，但在我们的小鼠模型中，得益于CSF1R缺陷的竞争劣势，tBMT能够实现有效的替代，并显示出与MISTER相当的治疗效果。

为了验证该治疗的临床相关性，本团队对8名ALSP患者进行了基于tBMT的治疗。非侵入性PET成像显示，患者大脑的葡萄糖代谢增加。MRI和临床评估表明，在24个月的随访期间，患者的疾病进展停滞，运动功能和认知能力保持稳定。这项研究为早前临床案例提供了机制解释，其中一名患者在接受tBMT后表现出长期稳定。

我们的研究结果表明，小胶质细胞替换可以有效纠正ASLP小鼠和人类的致病性CSF1R突变，阻止疾病进展并改善神经功能。这些发现为小胶质细胞替换（MISTER）作为一种新兴治疗策略提供了强有力的临床前和临床证据，并可能扩大到其他伴随小胶质细胞功能障碍的中枢神经系统疾病。这项研究不仅为ALSP带来了新的治疗希望，更是从基础研究到临床转化的成功范例，突显了科学研究与临床应用之间的紧密联系。

该研究的成功实施，展示了强有力的科研合作和技术上的突破。随着科学研究的不断深入，我们期待南宫28能够助力更多疾病的研究与治疗，为患者带来解决方案。