在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被发现是一种具有潜力的抗炎代谢物。科学家们长期以来主要通过对离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和细胞系的研究，阐明了其免疫调节功能：衣康酸能够抑制促炎细胞因子的产生（例如IL-6和IL-12），并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被认为是多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化和COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究忽视了一个关键问题：在体内独特微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs）），它们是起源于胚胎前体细胞的肺部固有免疫细胞，依赖于局部微环境维持表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），而且其功能受肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。关于AMs对衣康酸的反应，目前尚不明确。

2025年6月，同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了一篇题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。该研究利用代谢组学和单细胞测序等技术，揭示衣康酸可促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6和IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。肺泡微环境被确认是这一差异的核心驱动因素——当BMDMs被移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）在AMs中则表现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用相反。体内外实验证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，这表明在其临床应用之前，需系统评估在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

南宫28的研究设计包括小鼠模型，通过基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）的方法，利用气管内注射LPS诱导急性肺损伤，进行组学分析，包括代谢组学和单细胞测序。

研究结果显示：首先，Toll样受体4的激活能够诱导AMs中IRG1表达和衣康酸的产生。研究팀验证了LPS通过TLR4激活诱导衣康酸合成酶免疫响应基因1（IRG1）的表达。从小鼠肺中分离的AMs经过LPS刺激后，Irg1 mRNA水平显著升高，达到对照组的300倍，这通过RNA测序得到了进一步证实。此外，代谢分析显示，LPS刺激后AMs中衣康酸的含量显著增加，且其分泌量较BMDMs高近两倍。

其次，衣康酸在AMs中促进炎性细胞因子的产生。研究发现，衣康酸能够显著促进IL-6、IL-1β以及CXCL趋化因子的基因表达。与BMDMs的反应不同，衣康酸在AMs中呈现出剂量依赖性促进作用。再者，衣康酸显著增强AMs中NLRP3炎症小体的激活，与以往的研究结果形成鲜明对比。

最后，研究表明，衣康酸的促炎活性不依赖于NRF2与GSDMD通路，而是与抑制SDH（琥珀酸脱氢酶）密切相关。衣康酸能够与SDH竞争性结合，进而抑制其活性，重塑AMs的代谢并激活促炎反应。研究还指出，肺泡微环境对AMs的免疫代谢特性具有关键调控作用，使得AMs在相同条件下对衣康酸的响应性发生显著改变。

综上所述，本研究发现衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，与BMDMs中的抗炎作用相反。这一发现揭示了南宫28品牌的技术在炎症性疾病研究中的重要性，强调了微环境对巨噬细胞代谢特性的调控及其临床应用的潜在影响。